Кагрилинтид - синтетик пептид, ул кандагы глюкоза дәрәҗәсен һәм аппетитны көйли торган ашказаны асты бизе белән чыгарылган гормон, амилин тәэсирен охшата.Ул 38 аминокислоталардан тора һәм диффид бәйләнешен үз эченә ала.Кагрилинтид амилин рецепторларына (AMYR) һәм кальцитонин рецепторларына (CTR) бәйләнә, алар ми, ашказаны асты бизе һәм сөяк кебек төрле тукымаларда чагылган G белок кушылган рецепторлар.Бу рецепторларны активлаштырып, кагрилинтид азык кабул итүне киметергә, кандагы глюкоза дәрәҗәсен төшерергә һәм энергия чыгымнарын арттырырга мөмкин.Кагрилинтид симерү өчен потенциаль дәвалау рәвешендә тикшерелде, метаболик бозылу, тәннең артык майы һәм шикәр диабеты, йөрәк-кан тамырлары, яман шеш авырулары арту белән характерланган.Кагрилинтид хайваннарны өйрәнүдә һәм клиник сынауларда өметле нәтиҗәләр күрсәтте, зур авырлыкны күрсәтте һәм 2-нче типтагы диабетлы яки симез пациентларда гликемик контрольне яхшыртты.
Рәсем 1. AMY3R белән бәйләнгән кагрилинтидның (23) гомология моделе.(А) 23 (зәңгәр) N-терминал өлеше амфипатик а-геликс белән формалашкан, AMY3R доменында тирән күмелгән, ә C-терминал өлеше читтән тыш өлешне бәйләгән киңәйтелгән конформация кабул итәр дип фаразлана. рецептор.(29,30) 23-Н-терминусына кушылган май кислотасы, проол калдыклары (алар фибриллацияне киметәләр), һәм C-терминал амиды (рецептор бәйләү өчен кирәк) таяк рәсемнәрендә аерылып торалар.AMY3R CTR (соры) белән RAMP3 белән бәйләнгән (протеинны үзгәртүче рецептор-активлык; кызгылт сары).Структур модель түбәндәге шаблон структуралары ярдәмендә ясалган: CGRPның катлаулы структурасы (кальцитонин рецепторына охшаган рецептор; pdb коды 6E3Y) һәм 23 арка сөягенең апо кристалл структурасы (pdb коды 7BG0).(B) N-терминалдагы дезулфид бәйләнешен күрсәтүче 23не зурайтыгыз, 14 һәм 17 калдык арасындагы эчке тоз күпере, "лейцин фермер мотивы", һәм 4 һәм 11 калдыклары арасында эчке водород бәйләнеше. Дж. -Амилин аналогын башкару. J Med Chem. 2021 12 август; 64 (15): 11183-11194.)
Кагрилинтидның кайбер биологик кулланмалары:
Кагрилинтид гипоталамустагы нейроннарның активлыгын модульләштерә ала, аппетит һәм энергия балансын контрольдә тотучы ми өлкәсе (Люц һ.б., 2015, Фронт Эндокринол (Лозанна)).Кагрилинтид ачлыкны уята торган һәм ачлыкны басучы анорексигеник нейроннарны активлаштыручы орексигеник нейроннарның атылуына комачаулый ала.Мәсәлән, кагрилинтид нейропептид Y (NPY) һәм агути белән бәйле пептид (AgRP), ике көчле орексигеник пептид экспрессиясен киметә ала, һәм проопиомеланокортин (POMC) һәм кокаин һәм амфетамин белән көйләнгән транскрипция (CART), икесен арттыра ала. анорексигеник пептидлар, гипоталамусның аркуат үзәгендә (Рот һ.б., 2018, Физиол Бехав).Кагрилинтид шулай ук организмның энергия торышын күрсәтүче гормон лептинның туендыру эффектын көчәйтә ала.Лептин адипоз тукымасы белән чыгарыла һәм гипоталамик нейроннардагы лептин рецепторларына бәйләнә, орексигеник нейроннарны тыя һәм анорексигеник нейроннарны активлаштыра.Кагрилинтид лептин рецепторларының сизгерлеген арттыра ала һәм сигнал трансдуктерының потенциаль лептин-индуктив активлашуы һәм 3 (STAT3) транскрипция активаторы, лептинның ген экспрессиясенә тәэсирен арадаш итүче транскрипция факторы (Люц һ.б., 2015, Фронт Эндокринол (Лозанна)) .Бу эффектлар азык кабул итүне киметергә һәм энергия чыгымнарын арттырырга мөмкин, бу авырлыкны югалтуга китерә.
Рәсем 2. Кагрилинтидның тере асты администрациясеннән соң тычканнарда азык кабул итү 23. Клаузен ТР, Йоханссон Э, Фулле С, Скайггеберг РБ, Раун К.
Кагрилинтид инсулин һәм глюкагон сигресын көйли ала, кандагы глюкоза дәрәҗәсен контрольдә тотучы ике гормон.Кагрилинтид ашказаны асты бизендәге альфа күзәнәкләреннән глюкагон сигресен тыя ала, бу бавырның артык глюкоза җитештерүенә комачаулый.Глюкагон - гликогенның таркалуын һәм бавырдагы глюкозаның синтезын стимуллаштыручы гормон, кандагы глюкоза дәрәҗәсен күтәрә.Кагрилинтид алфа күзәнәкләрендәге амилин рецепторларына һәм кальцитонин рецепторларына бәйләп, глюкагон секрециясен баса ала, алар цикллы аденозин монофосфат (CAMP) дәрәҗәсен һәм кальций агымын киметүче G белоктарына кушылган.Кагрилинтид шулай ук ашказаны асты бизендәге бета күзәнәкләреннән инсулин сигресен көчәйтә ала, бу мускуллар һәм адипоз тукымаларының глюкозаны алуын көчәйтә.Инсулин - гормон, глюкозаны бавырда һәм мускулларда гликоген итеп сакларга ярдәм итә, һәм глюкозаның май кислоталарына әверелүе, кандагы глюкоза дәрәҗәсен төшерү.Кагрилинтид бета күзәнәкләрендәге амилин рецепторларына һәм кальцитонин рецепторларына бәйләп, инсулин сигресен көчәйтә ала, алар CAMP дәрәҗәсен һәм кальций агымын арттыручы стимулятор G белгечләренә кушылган.Бу эффектлар кандагы глюкоза дәрәҗәсен төшерергә һәм инсулинның сизгерлеген яхшыртырга мөмкин, бу 2-нче типтагы диабетны кисәтә яки дәвалый ала (Крузе һ.б., 2021, J Med Chem; Дехестани һ.б., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Кагрилинтид шулай ук остеобластлар һәм остеокластлар функциясенә тәэсир итә ала, сөяк формалашу һәм резорбциядә катнашучы ике төрле күзәнәк.Остеобластлар яңа сөяк матрицасы җитештерү өчен җаваплы, ә остеокластлар иске сөяк матрицасын җимерү өчен җаваплы.Остеобластлар һәм остеокластлар арасындагы баланс сөяк массасын һәм көчен билгели.Кагрилинтид остеобласт дифференциациясен һәм сөяк формалашуны арттыра ала.Кагрилинтид остеобласттагы амилин рецепторларына һәм кальцитонин рецепторларына бәйләнә ала, алар остеобласт таралышын, яшәвен һәм матрица синтезын көчәйтүче күзәнәкләр эчендәге сигнал юлларын активлаштыралар (Корниш һ.б., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Кагрилинтид шулай ук остеокластинның остеобласт җитлеккәнлеге һәм функциясе билгесен арттыра ала (Корниш һ.б., 1996, Биохим Биофиз Рес Коммун.).Кагрилинтид шулай ук остеокласт дифференциациясен һәм сөяк резорбциясен киметүче активлыкны тоткарлый ала.Кагрилинтид амилин рецепторларына һәм кальцитонин рецепторларына остеокласт прекурсорларына бәйләнә ала, алар остеокластларга кушылуны тыя (Корниш һ.б., 2015).Кагрилинтид шулай ук остеокласт активлыгы һәм сөяк резорбциясе маркеры булган тартратка чыдам кислоталы фосфатаз (TRAP) экспрессиясен киметә ала (Корниш һ.б., 2015, Бонекей Респ.).Бу эффектлар сөякнең минераль тыгызлыгын яхшырта һәм остеопорозны кисәтә яки дәвалый ала, түбән сөяк массасы һәм сыну куркынычы белән характерланган хәл (Крузе һ.б., 2021; Дехестани һ.б., 2021, J Obes Metab Syndr.)
